Schmerztherapie bei Nierenerkrankungen/Niereninsuffizienz

Allgemeines

Die Nierenfunktion hat einen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Arzneimitteln und da insbesondere auch von Schmerzmitteln. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion somit dazu führen, dass die Dosierung eines Medikamentes angepasst oder sogar sistiert werden muss. Die Reevaluation der Indikation aller Medikamente und von Schmerzmedikamenten im Speziellen gehört vor allem bei (poly)morbiden Patienten mit Organdysfunktionen und Polymedikation zur täglichen Aufgabe.

Grundsätzliche Probleme

Der behandelnde Arzt hat bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz grundsätzlich zwei Aspekte zu berücksichtigen. Einerseits kann es durch eine veränderte Pharmakokinetik zur Akkumulation und somit zur Überdosierung eines Medikamentes kommen. Andererseits kann ein Medikament mit nephrotoxischer Wirkspektrum eine beeinträchtigte Nierenfunktion entscheidend verschlechtern.

 

Stadien der Niereninsuffizienz

Die Nierenfunktion lässt sich rechnerisch durch die glomeruläre Filtrationsrate quantifizieren. Als häufigstes Hilfsmittel wird hierzu die Clearance von Kreatinin verwendet. Die Clearance ist ein Mass dafür, wie schnell die Nieren eine Substanz aus dem Blut entfernen können.

 

Die National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) definiert folgende Stadien der Niereninsuffizienz:

Clearance ml/minStadium der Niereninsuffizienz (NI)
≥ 90Normale GFR
60-89Milde NI
30-59Moderate NI
15-29Schwere NI
Kleiner als 15Nierenversagen

 

 Kreatininclearance-Rechner

Da die Berechnung der Kreatininclearance sehr aufwändig ist, wurden verschiedene Modelle entwickelt um einen guten Näherungswert zu erreichen. Als validierte Formel zur Berechnung wird die CKD-EPI empfohlen.

 

 

In der Berechnung der Kreatininclearance müssen folgende Punkte beachtet werden:

 

  • Die Formel widerspiegelt einen Wert nur im Steady state (= stabiles Kreatinin), soll also nicht bei einer akuten Niereninsuffizienz berechnet werden.
  • Vorsicht ist geboten Langliegern und somit Patienten mit wenig Muskelmasse, Die GFR könnte bei solchen Situationen schlechter sein als dass sie tatsächlich ist. Im Zweifelsfall soll hier Rücksprache mit den Nephrologen gehalten werden.

Empfehlungen zur Analgesie mit spezifischen Medikamentengruppen

Basisanalgesie

Acetaminophen – Paracetamol, Dafalgan, Perfalganl

Eine Dosisintervallanpassung bei terminaler Niereninsuffizienz auf minimal 8h ist empfohlen. Ansonsten kann das Medikament im Sinne der Basisanalgesie wahrscheinlich problemlos eingesetzt werden. Die Wirkung wird in Kombination mit anderen Analgetika grundsätzlich überschätzt. So lässt sich in unterschiedlicher Dosierung (500mg – 1000mg) kein Unterschied der Schmerzbesserung nachweisen.12) Die Wirkung von 1000mg pro Einzeldosis ist derjenigen von 500mg nicht überlegen, weswegen grundsätzlich die niedrigere Dosierung empfohlen wird mit Wiederholung alle 6-8 Stunden. Die Gesamtsdosis muss aufgrund der Hepatotoxizität stets dem Körpergewicht des Patienten angepasst werden.

Metamizol – Novalgin, Minalgin

Im weiten Sinne gehört Metamizol auch zu den COX-2-Hemmern. Bei schwerer Niereninsuffizienz vermindert sich die renale Ausscheidung unter Metamizol, weshalb bei schwerer Niereninsuffizienz Metamizol zurückhaltend eingesetzt werden soll. Es gibt aber keine verlässlichen Daten, dass die bekannte potentiell deletäre Nebenwirkung einer Agranulozytose bei vorhandener Niereninsuffizienz gehäuft auftritt.  Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Metamizol mit Immusuppressiva. Bei einer Einmaldosis sind womöglich noch keine wesentlichen Probleme zu erwarten. Da Metabmizol jedoch die Plasmaspiegel diverser Immunsuppressiva senkt, soll auf eine repetitive Gabe verzichtet werden. Andernfalls wird dringend der Kontakt zum involvierten Nephrologen empfohlen. Je nach Plasmaspiegel müsste allenfalls die Tagesdosis der Immunsuppressiva entsprechend erhöht werden.

Nicht-steroidale Anti-Rheumatika (NSAR)

Durch die verminderte Expression von Prostaglandin E2 und Prostazyklin kommt es zur Vasokontriktion am Vas afferens. Die folglich verminderte Nierenperfusion reduziert die GFR. Bei geringer Einschränkung der Nierernfunktion ist der Einsatz von NSAR und Beachtung der im Folgenden erwähnten Aspekte aber immer noch möglich. Bei Co-Medikation mit ACE-Hemmern/RAAS-Hemmern und Diuretika sowie bei manifester Herzinsuffizienz und Dehydratation sollen keine NSAR eingesetzt werden (Retention von Körpersalzen durch NSAR). Ansonsten ist ein zumindest kurzzeitiger, peroraler Einsatz möglich. Chronische Schäden durch NSAR sind unter den neuen Medikamenten sehr selten geworden.

 

COX-2-selektive nicht-steroidale Anti-Rheumatika

Bei moderater Niereninsuffizienz wird eine Dosisreduktion samt Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Ab dem Stadium der schweren Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) sollte ganz auf COX-2-Hemmer verzichtet werden. Ibuprofen 200-400mg/d (wegen mehrheitlich hepatogener Elimination) oder auch Lodine (Etodolac) zeigen im Vergleich zu anderen NSAR ein leicht geringeres Nebenwirkungspotential. Eine chronische Nierenschädigung ist bei Einsatz der neueren NSAR insgesamt selten geworden.

 

Nicht-steroidale Antirheumatika bei terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

Liegt ein irreversible, terminale Niereninsuffizienz vor, können NSAR, idealerweise nach Rücksprache mit den involvierten Nephrologen, als Analgetika wieder eingesetzt werden. Natürlich immer unter Beachtung anderweitiger Nebenwirkungen.

 

Opioid-Analgetika

 Allgemeine Empfehlungen

Die Verordnung von opioidhaltigen Analgetika in der Akutsituation, perioperativ oder bei akut starken Schmerzen gilt als sinnvoll und wird generell empfohlen. Veränderungen auf Höhe des Rückenmarkes und des Gehirns (ZNS) bei starken Schmerzen und insuffizienter Analgesie können schon in den ersten 48 Stunden nach Schmerzbeginn auftreten und prädisponieren zur Entwicklung von chronischen Schmerzen.

Im Gegensatz dazu die deutsche S3-Leitlinie über die Verwendung von Opiaten beim non-cancer-Pain Patienten aufgrund von Metanalysen eine suffiziente Wirkung mit adäquater Schmerzreduktion bei Anwendung von maximal 25 Wochen. Die Biotransformation der Opiate beim individuellen Menschen ist nachgewiesen sehr individuell. Nach wie vor kann diese aber in der klinischen Routine nicht genauer analysiert werden. Deshalb gilt nach wie vor, die längerfristige Verordnung von Opioiden bei non-cancer-Pain Patienten sehr restriktiv zu stellen und entsprechend zu überwachen. Weiter wird auch empfohlen, solche Patienten in speziellen Schmerzinstitutionen in einem multimodalen Therapiekonzept zu behandeln.

 

Morphin – MST, Sevredol, Sevrelong (Substitutionstherapie) etc

Morphin wird in der Leber hauptsächlich zu Morphin-3-Glucuronid (55%) und Morphin-6-Glucuronid (10%) metabolisiert und über die Niere ausgeschieden. Im Rahmen einer Niereninsuffizienz spielt die Akkumulation des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucuronid eine entscheidende Rolle. Als hochpotenter µ-Rezeptor-Agonist bewirkt er in folgender Reihenfolge Analgesie, Somnolenz und zuletzt Atemdepression. Das verzögerte Auftreten der Symptome nach Morphingabe (>24h !) lässt sich am ehesten durch eine langsame Passage der Blut-Hirn-Schranke erklären.13) Die Kombination mit anderen ZNS dämpfend wirksamen Substanzen ist sehr gefährlich und wird als additiv beschrieben (z.B. Benzodiazepine).10)

Mit abnehmender Nierenfunktion wird daher empfohlen die Dosis stark zu reduzieren oder auf andere Opiate auszuweichen, welche nicht dem Metabolismus über die Niere unterliegen (z.B. Oxycontin, Targin oder vielmehr noch Buprenorphin)

 

Codein – CoDafalgan

Codein wird zu Codein-6-Glucuronid (50-70%) und zu Morphin (10%) metabolisiert. Codein-6-Glucuronid sowie auch die wichtigsten Morphinabbauprodukte werden renal ausgeschieden und kumulieren ab moderater Niereninsuffizienz. Eine stark reduzierte Dosisanpassung oder gar Verzicht ist daher empfohlen.

 

Buprenorphin – Transtec TTS, Temgesic

Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert und zu 80-90% über die Galle ausgeschieden. Aufgrund dieser Eigenschaften eignet sich Buprenorphin als opioidhaltiges Analgetikum bei (terminal) niereninsuffizienten Patienten. Es wird im Rahmen von Dialysen nicht eliminiert.

 

Oxycodon – Oxycontin, Oxynorm, Targin

Oxycodon wird in vernachlässigbarer Menge aktiver Metabolite verstoffwechselt. Es zeigt sich, dass Oxycontin bei Niereninsuffizienz und terminaler, dialysepflichtiger Nierenbinsuffizienz eingesetzt werden kann und durch die Dialyse nicht vollumfänglich eliminiert wird.

 

Hydromorphon – Palladon, Jurnista

Der Abbau erfolgt hauptsächlich über die Leber – nur ein kleiner Teil wird über die Nieren ausgeschieden. Bei starker Niereninsuffizienz kann es zur Akkumulation von Hydromorphon-3-Glucuronid kommen, und sogenannt neuroexzitative Symptome auslösen. Grundsätzlich kann Hydromorphon aber bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden und zeigt Hydromorphon auch ein geringes Interaktionspotential mit anderen Medikamenten.

 

Tapentadol – Palexia

Eine Dosisanpassung ist bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Tapentadol zeigt in Studien ein geringes Interaktionspotential und eignet sich, als Nachfolgeprodukt von Tramal/Tramadol auch als Analgetikum bei älteren und alten Patienten sowie bei Polypharmazie. Bei noch dürftiger Datenlage wird aktuell von einer Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz eher abgeraten.

 

Fentanyl – Durogesic TTS, Fentanyl TTS, Effentora buccal

Es gelten die Vorsichtsbestimmungen wie bei der Anwendung anderweitiger, reiner mü-Agonisten. Im Gegensatz zu Morphin werden beim Abbau von Fentanyl keine aktiven Metaboliten gebildet, weswegen Fentanyl perioperativ oder auch in der Notfallsituation oder als iv-PCA (Schmerzpumpe) bei starken Schmerzen eingesetzt werden kann.

 

Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil

Keine Dosisanpassung erforderlich, werden vor allem perioperativ eingesetzt

 

Pethidin

Der Einsatz von Pethidin wird auf Grund der unattraktiven Pharmakokinetik (u.a. Bildung von zentral aktiven Metaboliten) und in hohem Masse suchtgefährdenden subkutanen Applikation nicht mehr empfohlen!

In Bezug auf die Niereninsuffizienz kommt es bei repetitiver Gabe zur Akkumulation eines prokonvulsiven Metaboliten. Eine Einmaldosis hat kein vermehrt prokonvulsives Potential.

 

Methadon

Als synthetischer Morphin-Ersatz entwickelt, wirkt Methadon als µ -Rezeptor Agonist und als NMDA-Rezeptor Antagonist. Es wird eine Reduktion der Dosis um 50% bei terminaler Niereninsuffizienz empfohlen.

Eine besondere Bedeutung hat Methadon in der Heroin-Substitution. Dabei unterdrückt es die Entzugssymptome und führt zu einer Toleranz was die euphorisierende Wirkung betrifft. Bezüglich perioperativer Analgesie für Patienten im Methadon-Substitutionsprogramm siehe folgenden Link (Analgesie bei Suchtpatienten).

 

Tramal – Zaldiar, Tramal ret., Tramadol

Dieses Präparat wird heute immer noch häufig eingesetzt, obwohl es den neueren Opioiden im Bezug auf Wirkung und vor allem auch Nebenwirkungspotential deutlich unterlegen ist. Ineressanterweise darf es nach wie vor als einziges Opioidpräparat mit einem normalen Rezept ausgestellt werden, was den Aufwand für die Rezeptierung reduziert. Anders ist eine nach wie vor stetige Verordnung nicht zu erklären. Wegen den zentralen Nebenwirkungen (serotoninerge Wirkung) und aufgrund des Nebenwirkungsprofils wird der Einsatz von Tramal im LUKS generell höchstens noch bei spezifischen Schmerzproblemen empfohlen. Gemäss Kompendium wird eine Erhöhung des Dosisintervalls auf 12h bei schwerer Niereninsuffizienz empfohlen.

 

Co-Analgetika

Allgemeines

Unter die Rubrik Co-Analgetika fallen alle Medikamente, die in einer spezifischen Weise Schmerzen zusätzlich lindern können. Der Effekt wird nicht über die oben erwähnten Opioidrezeptoren erreicht sondern durch direkte Wirkung an Spannungskanälen am zentralen Nervensystem (Natrium und Calcium-Kanäle). Charakteristisch können solche Medikamente sowohl für Schmerzustände aber auch anderweitige im weiteren Sinne mit dem Nervensystem in Korrelation stehenden Problemen eingesetzt werden. Jedes dieser Medikamente hat meist verschiedene Indikationen und Einsatzgebiete und wird somit nicht nur in der Schmerztherapie sondern auch in der Therapie von Epilepsien, Polyneuropathien, Depressionen, Angststörungen, Kopfschmerzen etc etc eingesetzt. Im Folgenden werden die generell am häufigsten eingesetzten Co-Analgetika kurz näher beschrieben.

Pregabalin – Lyrica, Pregabalin

Pregabalin ist ein Antikonvulsivum und wird in der Schmerztherapie hauptsächlich zur Therapie von neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Zudem wird es als Co-Analgetikum bei hohem Opiatbedarf und bei Angststörungen und Epilepsie verwendet. Auf Grund konvulsiver Folgen muss Pregabalin langsam ein- und ausgeschlichen werden. Empfehlenswert ist auch ein Beginn mit einer niedriegen Dosierung (25-50mg) um bei guter Verträglichkeit die Dosierung weiter zu steigern. (allgemeine Empfehlung für die Aufdosierung von Co-Analgetika, insbesondere bei chronischen Schmerzen: “Start low-go slow”)

Empfohlen wird eine Halbierung der Pregabalindosis (Maximaldosis 300mg/24h) ab moderater Niereninsuffizienz (Clearance 60 ml/min) und gänzlicher Verzicht auf Pregabalin ab schwerer Niereninsuffizienz (Clearance < 30 ml/min) und so Wechsel auf Gabapentin.

Gabapentin – Neurontin, Gapapentin Mepha

Gabapentin (Antikonvulsivum) bietet bei Niereninsuffizienz eine gute Alternative zu Pregabalin gegen neuropathische Schmerzen. Die maximale Tagesdosis von Gabapentin muss aber der Kreatinin-Clearance folgendermassen angepasst werden:

  • GFR 60-90ml/min à maximale Tagesdosis 600-1200mg/d..
  • GFR 30-60ml/min à maximale Tagesdosis 300-900mg/d..
  • GFR 15-30ml/min à maximale Tagesdosis 150-600mg/d..
  • GFR <15ml/min à maximale Tagesdosis 150-300mg/d..

Auch hier muss das Medikament vorsichtig ein- und ausgeschlichen werden.

Carbamazepin – Tegretol

Carbamazepin (Antikonvulsivum) wird in der chronischen Schmerztherapie als Co-Analgetikum verwendet (z.B. Trigeminusneuralgie). Noch vor Pregabalin und Gabapentin wurde es sehr häufig bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Aufgrund des Wirkspektrums und vor allem der empfohlenen Überwachung der Leberwerte sowie Kontrolle des Serumsspiegels wird es heute nur noch bei spezifischen Schmerzzuständen in der chronischen Schmerztherapie eingesetzt. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht nötig.

Duloxetin – Cymbalta

Duloxetin ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und wird in der chronischen Schmerztherapie als Co-Analgetikum ebenfalls bei neuropathischen Schmerzen und chronischen Schmerzuständen eingesetzt (z.B. Polyneuropathien, hoher Opiatgebrauch). Insgesamt wird Duloxetin eine etwas geringere Wirkung nachgesagt jedoch mit dem Vorteil, dass es bei längerfristiger Einnahme nicht zu einer Gewichtszunahme kommt. Dieser Nebeneffekt wird leider bei sehr vielen Co-Analgetika beobachtet. Duloxetin wird wegen einer antriebssteigernden Wirkung am Morgen eingesetzt.

Bei leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 30-90ml/min) wird eine Dosisanpassung empfohlen obwohl keine signifikante Veränderung der Duloxetin-Clearance nachgewiesen werden konnte. Ab einer schweren Niereninsuffizienz (GFR <30ml/min) wird der Einsatz von Duloxetin gemäss Kompendium nicht mehr empfohlen.

Mirtazapin – Remeron, Mirtazapin mepha

Mirtazapin ist ein noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum, das in der chronischen Schmerztherapie eingesetzt wird. Weiter wird Mirtazapin auch in der Behandlung von depressiven Zuständen in Kombination auch mit Schlafproblemen eingesetzt. Deshalb wird es generell abends eingenommen.

Ab einer mittelschweren Niereninsuffizienz mit GFR < 40ml/min kann das Medikament akkumulieren. Eine Dosisanpassung ist ab diesem Stadium empfohlen.

 

Referenzen 14.)-18.)

Referenzen

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Autoren

  • Dr. med. Adrian Duss, Oberarzt m.b.F. Nephrologie, LUKS (Luzern)
  • Dr. med. Jan Hofstetter, Oberarzt Anästhesie,  LUKS (Sursee)